至尊女巫是灾厄里最后的BOSS，它的召唤方式需要玩家制作诅咒祭坛，并在上面使用灾厄尘或者不消耗的祭魂瓮，便可召唤它。在召唤至尊女巫时，玩家周围会被方块围住，这些方块无法破坏。如果离开区域会激怒它，让它的减伤极大增加，初始有着百分之二十五的减伤。所有的攻击都会造成羸弱巫咒，会减少玩家的防御减伤以及玩家的飞行时间。造成一些持续伤害，同时禁止生命再生。它在开始时会使用弹幕炼狱，并且会多次进行这种攻击。
第一次弹幕结束后，它会召唤灾坟魔物并进入无敌状态。这条蠕虫减伤极高，虽然没有触碰伤害，但会从体内发射X型飞弹，同时上面会出现硫磺火心。摧毁所有的心，会让它直接消失，同时让女巫退出无敌状态。女巫的普攻有四种，会循环释放。至尊女巫会飞在玩家上方，对玩家发射散射飞弹，有可能会被替换为爆弹。两种炮弹都会追踪玩家，并在几秒或者触碰物块时分裂出一圈飞弹。二阶段后它会发射额外的大爆弹，也会左右对准玩家，发射几次缓慢的大爆弹。或者对玩家持续发射亡魂，这些亡魂会逐渐加速。除了弹幕攻击，它还会对玩家连续冲刺。冲刺前会改变样貌，冲刺造成的巫咒减益，持续时间长达十秒，二阶段后冲刺次数减半。在它百分之七十五血时，还会再次使用弹幕炼狱。从这次开始，它会在弹幕炼狱时，对玩家发射小爆弹。半血时再次使用弹幕炼狱，并从这次开始，对玩家发射大爆弹。
当血量达到百分之四十五时，它会让他的两兄弟上场，自己进入无敌但不攻击。两兄弟会保持在玩家左右，不断上下移动的同时发射水平弹幕。并且会定期发射一圈飞弹，和小炮弹的数量相同。当其中一个死亡后，另一个会增加攻速。干掉兄弟俩后，女巫会回到战斗中。血量到达百分之四十时进入二阶段，至尊女巫的样貌会有一些变化。血量到达百分之三十时，会再次使用弹幕炼狱。在专家模式下，这次弹幕炼狱中会召唤两个红月追击玩家。它们速度较慢，但很大且伤害非常吓人。而且速度不一样，红月会存在很久的时间，基本上等不到它们消失。血量到达百分之二十时，它会召唤二十个至尊探魂者，它们会同时对玩家射击。当它们存在时，女巫处于无敌状态。
血量到达百分之十时，她会使用最后的弹幕炼狱，这次会增加一些水平弹幕，它们会上下摆动。当血量到达百分之八，它会再次召唤蠕虫，需要再一次清理掉火心，才能对它造成伤害。生命值到达百分之一，战斗会结束。专家模式下，除了红月，爆弹的飞弹数量会增加。复仇模式下，至尊女巫的速度会加快，冲刺的距离更远，并更具有攻击性。爆弹的飞弹数量更多，还会召唤四个红月，而不是两个。死亡模式下，战斗场面会缩小，同时火心会更密集，爆弹的飞弹也更多了。
