求生之路2中对抗模式、战役模式、写实模式、生存模式与清道夫模式都各有乐趣，其中对抗模式可玩性最高，战役模式最适合新手入门，写实模式硬核感强，生存模式解压刺激，清道夫模式则主打快节奏对抗。不同模式适配不同玩家需求，熟练后可逐一体验全部玩法。
对抗模式是游戏的核心乐趣所在，采用4v4的幸存者与感染者阵营轮换对抗机制。幸存者需要配合推进关卡，抵达安全点；感染者则由玩家操控特殊感染者，通过埋伏、突袭、技能配合阻止幸存者前进。感染者阵营可使用Smoker拖人、Hunter扑击、Spitter酸液封锁、Boomer自爆吸引尸潮等战术，甚至能操控Tank和Witch制造大范围威胁。幸存者则需分工明确，有人开路、有人殿后、有人管理资源，全程保持团队沟通与火力配合。该模式对地图理解、反应速度和团队默契要求极高，每一局的博弈感和变数都极强，是长期游玩的首选模式。
战役模式是最基础的PVE玩法，4名玩家或AI队友合作通关官方或第三方地图，线性推进剧情并抵达安全室。模式难度可调节，节奏适中，丧尸刷新与特感出现频率合理，适合新手熟悉枪械、特感应对与资源分配等基础机制。途中会遭遇普通尸潮、特殊感染者伏击与固定事件触发的大规模围攻，玩家需利用油桶、煤气罐等环境道具快速清场，同时合理分配医疗包、止痛药与弹药。第三方地图数量庞大，涵盖恐怖、奇幻、还原经典场景等多种风格，大幅延长了模式的耐玩度。
写实模式在战役模式基础上提升硬核程度，地图与流程不变，但移除队友轮廓、物品高亮等提示，丧尸伤害提高，资源更稀缺，女巫可直接秒杀玩家。玩家倒地后除颤器才能救援，否则需等下一章节安全室重生，团队容错率极低。该模式更依赖声音、环境判断与队友默契，适合追求真实感与高难度挑战的玩家，通关后的成就感远超普通战役。
生存模式是极限防守玩法，玩家在固定区域抵御源源不断的丧尸进攻，坚持时间越长奖励越高。开局区域提供大量物资，启动机关后尸潮与特感持续刷新，后期Tank、Witch密集出现，压力陡增。防守点位选择关键，角落与窄道易守难攻但缺退路，开阔地便于周旋但弹药消耗快，燃烧瓶、胆汁炸弹与高伤害武器是生存核心。模式节奏紧凑，解压又刺激，适合短时间休闲或与好友比拼生存时长。
清道夫模式为4v4快节奏对抗，幸存者需限时收集油桶注入指定装置，感染者则阻止收集并可破坏油桶。双方轮换阵营后，以收集油桶数量或用时判定胜负，玩法简单直接，对抗激烈，适合喜欢快节奏攻防与短局对战的玩家。
